Projekte

Exosomen sind Mikrovesikel im Nanometerbereich, die von Zellen sezerniert werden und eine wichtige Rolle bei der interzellulären Kommunikation spielen. Exosomen präsentieren auf ihrer Oberfläche verschiedene Membranproteine, die es ihnen ermöglichen, mit Empfängerzellen zu interagieren und von diesen aufgenommen zu werden. Darüber hinaus umfasst ihr Inhalt Proteine, mRNA und miRNA. Frühere Forschungen haben gezeigt, dass Exosomen eine Rolle in der Krebsbiologie spielen. Dabei fördern sie das Überleben und das Wachstum von disseminierten Tumorzellen, erhöhen die Invasivität; fördern die Angiogenese und verbessern die Migrationsfähigkeit und hemmen die Apoptose von Tumorzellen. Die MiR-21-Expression wird bei verschiedenen Krebsarten verstärkt und kann als Onkogen wirken, dass das Tumorwachstum fördert. MiR-21 reguliert posttranskriptionell Phosphatase- und Tensin-Homolog, suppremiert auf Chromosom 10 das Tumorsuppressorgen PTEN und fördert dadurch das Wachstum von Tumorzellen. PTEN-Inaktivierung führt zur Phosphorylierung der Proteinkinase B (AKT), was folglich zu einer erhöhten Zellproliferation, aber auch zu einer Hemmung der Apoptose von Krebszellen durch Blockieren apoptotischer Signalwege. Zusammenfassend weisen die oben genannten Studien darauf hin, dass der miR-21/PTEN/AKT-Signalweg einen entscheidenden Einfluss auf die Karzinogenese hat. Kürzlich wurde festgestellt, dass Propofol miR-21 effektiv herunterreguliert (Twaroski et al., 2014). Außerdem haben Wang et al. berichtet, dass Propofol die durch Wasserstoffperoxid induzierte Hochregulation von miR-21 hemmte und die durch sein Zielgen vermittelte Zellapoptose verstärkte. Die Antitumorwirkung von Propofol in Lungenkrebszellen wurde kürzlich von Zheng et al. beschrieben und die experimentellen Bedingungen sind unten beschrieben. Während kürzlich gezeigt wurde, dass miR-21 die Autophagie hemmt und die bösartige Entwicklung in der Blasenzelllinie T24-Zelllinie fördert, bleibt bislang unklar, ob MiR-21 bei Blasenkrebs durch Propofol beeinflusst wird und die damit verbundenen molekularen Mechanismen sind noch nicht untersucht.

Blasenkrebs (BC) ist einer der häufigsten Harntumore, mit jährlich steigender Inzidenz weltweit. Obwohl BC durch transurethrale Resektion, radikale Zystektomie und Chemotherapie behandelt werden kann, weist es aufgrund seiner hohen Metastasierungsinzidenz immer noch eine hohe Mortalitätsrate auf. Daher ist es dringend erforderlich, den zugrundeliegenden Mechanismus der BC-Entwicklung zu bestimmen, um das therapeutische Ergebnis von Patienten zu verbessern. Neben den chirurgischen behandlungsbedingten Veränderungen können auch zahlreiche perioperative Faktoren – darunter unterschiedliche Anästhesieprotokolle wie Voll- und Periduralanästhesie und die Art der Vollnarkose – die onkologischen Ergebnisse beeinflussen. Der Übergang vom Epithel zum Mesenchym (EMT) ist ein biologischer Prozess, bei dem Epithelzellen ihre epithelialen Eigenschaften verlieren und einen wandernden, mesenchymalen Phänotyp erwerben. Dieser Verlust von epithelialen Markern und die Zunahme mesenchymaler Marker wurde bei zahlreichen Krebsarten, einschließlich Blasenkrebs, dokumentiert. In einer interessanten Studie wurde gezeigt, dass Exosomen von Harnblasencarcinomzellen EMT in Urothelzellen induzieren können. Dabei wurde eine erhöhte Expression von mesenchymalen Markern und eine verminderte Expression von Epithelmarkern beobachtet, nachdem Urothelzellen Tumor-Exosomen ausgesetzt wurden. Darüber hinaus fanden die Autoren heraus, dass die Tumor-Exosomen die Migration und Invasion der Urothelzellen verstärkten, ein Effekt, der durch Heparinbehandlung blockiert werden kann. Es stellt sich also die Frage, inwieweit plasmatische Exosomen in Abhängigkeit vom Narkoseregime eine EMT induzieren können.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen können aufgrund mehrerer Ursachen, einschließlich genetischer Faktoren, unvorhersehbar sein. Während der Anästhesie und postoperativen Behandlung gehören zu besonders risikoreichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen maligne Hyperthermie, verlängerte Apnoe, Sedierung, postoperative Übelkeit und Ebrechen sowie unzureichende Schmerzbehandlung. Single-nucleotide polymorphisms (SNP's) gehören zu den häufigsten genetischen Varianten (ca. 90%) im menschlichen Genoms. SNPs kommen sowohl in nichtkodierenden Regionen im Bereich der intergenischen und intronischen Sequenzen, 5´- und 3´-untranslatierten Regionen, Promotorregionen und Transkriptionsfaktor-Bindestellen vor als auch in kodierenden Regionen. Letztere können in nichtsynonyme und stumme Mutationen unterteilt werden. SNP's in kodierenden wie nicht-kodierenden Bereichen können die Proteinexpression und damit den Phänotyp beeinflussen. Unsere Arbeitsgruppe konnte bereits in vielfältigen Studien Assoziationen von SNPs und sowohl tumorösen als auch Herz-Kreislaufkrankheiten nachweisen. Heutzutage wird in zahlreichen genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) überprüft, ob SNPs mit einer bestimmten Krankheit assoziiert sind. Die ermittelten SNPs liegen häufig in Regionen, denen kein eindeutiges Gen zugeordnet werden kann. Somit ist nichts über die funktionelle Relevanz dieser SNPs bekannt. Allerdings können die Ergebnisse der GWAS auch auf funktionelle Pathways einer Krankheit hindeuten, die bis dato nicht bekannt waren. Anästhesiologisch entstehen bei RALPE (Roboter assistierte laparoskopische Prostatektomie) Operationen besondere Herausforderungen. Da jegliches Verrutschen, Bewegung oder auch ein Pressen des Patienten sicher zu vermeiden sind, empfiehlt sich neben einer tiefen Narkose auch eine ausreichende Relaxierung, die durch die Gabe von Recuronium erreicht wird. Anhand von Proben aus der RALPE-Studie wollen wir untersuchen, ob genetische Prädispositionen einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Recuronium haben.

Die perioperative Hypotension hat nicht nur eine hohe Inzidenz von bis zu 99%, sondern auch einen direkt negativen Einfluss auf das postoperative Outcome jedes einzelnen Patienten. Es konnte bereits in vielen Studien gezeigt werden, dass hypotone Blutdruckwerte mit einer postoperativen akuten Nierenschädigung, myocardial injury after noncardiac surgery und einer erhöhten Mortalität assoziiert sind. Die postoperative 30-Tages-Mortalität ist 140-mal höher ist als die intraoperative Mortalität und liegt in Zentraleuropa und den USA weiterhin bei 2%. Viele Risikofaktoren für postoperative Komplikationen und Mortalität wie Alter und Vorerkrankungen sowie Schwere oder Dringlichkeit des Eingriffs sind kaum beeinflussbar, wohingegen die perioperative Hypotension ein vermeidbarer Risikofaktor für einen komplikativen Verlauf ist. Umso wichtiger ist es, hypotensive Ereignisse präemptiv und hochindividuell durch KI-gesteuert zu behandeln.

Ein Unternehmen hat vor einigen Jahren mittels Künstlicher Intelligenz einen Sensor zur Vorhersage von bevorstehenden Hypotonien entwickelt (Hypotension Prediction Index, HPI). Seit Beginn der Einführung dieses Sensors ist unsere Klinik aufgrund einer hohen ausgewiesenen Expertise sowohl in Forschung als auch für Fortbildungen enger Partner der Firma. Seit 2019 werden die oben beschriebenen Acumen IQ-Sensoren in unserer täglichen Praxis eingesetzt.

Mit dem demographischen Wandel werden zunehmend häufiger ältere bis hochbetagte Patienten einer OP mit Anästhesieverfahren unterzogen. Alter ist oftmals mit Einschränkungen kognitiver Funktionen assoziiert, denen bei der präoperativen Risikobewertung, im Gegensatz zu kardiopulmonalen Erkrankungen, vielfach keine Bedeutung beigemessen wird. Einschränkungen kognitiver Funktionen sind aber als eine der häufigsten perioperativen Komplikation, dem Delir assoziiert und tragen zur Verschlechterung des Outcomes bei.

Laufende Projekte hierzu untersuchen qualitative und quantitative Marker in den EEG-Frequenzbändern und führen hiernach eine Verlaufsbeobachtung bezüglich des individuellen Outcomes älterer Patienten durch.

Ebenfalls in Bezug zur EEG-Messung wird die körperliche Fitness bzw. Frailty von Patienten untersucht und auf Zusammenhang zu intraoperativen Dosiswirkungsbeziehungen volatiler Anästhetika sowie das klinische Outcome hin betrachtet. Hierzu wird auch der Sniff-Test als Marker neurodegenerativer Erkrankungen eingesetzt. Ziel dieser Projekte ist es aufzuklären inwieweit schon im präoperativen Setting klinisch identifizierbare Einschränkungen kognitiver Funktionen einen Zusammenhang zu EEG-Signaturen erhöhter Empfindlichkeiten auf Anästhetika (bzw. deren Dosiswirkungsbeziehungen) darstellen. Die klinische Relevanz ergibt sich aus dem Umkehrschluss, sodass sich bestenfalls hieraus EEG-Marker ergeben, die ohne den hohen Aufwand klinisch-kognitiver Testungen Rückschlüsse auf risikobehaftete funktionell-kognitive Einschränkungen zulassen

Im Bereich der Versorgungsforschung untersuchen wir in Kooperation mit der Klinik für Urologie Patientenzufriedenheit, Auftreten von Delir sowie postoperative Übelkeit und Erbrechen im Rahmen von multimodalen Konzepten bei Roboterassistieren Tumoroperationen. Eine weitere Studie soll bei roboterassistieren Prostatektomien den Zusammenhang zwischen genetischen Varianten und dem Auftreten von PONV, Schmerzen und die Wirkung von medikamentöser Relaxierung untersuchen. Wir erhoffen uns dadurch neue Erkenntnisse zum postoperativen Outcome und zur Qualitätssicherung bei diesen Operationen. In Planung ist zudem eine Studie bei Patienten mit benigner Prostatahyperplasie, bei denen eine Holmium-Laserenukleation (HoLEP) der Prostata durchgeführt wird. Dieser Eingriff wird zum aktuellen Zeitpunkt im Vergleich zur klassischen transurethralen Prostataresektion als zukunftsträchtig angesehen. Dies liegt einerseits im geringeren Blutungsrisiko und damit Anwendbarkeit unter Antikoagulation und andererseits in der fehlenden Indikation zur suprapubischen Katheteranlage, was unter anderem auch das Infektionsrisiko zu verringern mag. Zurzeit führen wir den Eingriff in Allgemeinanästhesien und neuroaxiale Katheterverfahren durch. Die Vor- und Nachteile der beiden Narkoseverfahren im Rahmen dieser speziellen Operation, die vor allem bei älteren Männern Anwendung findet, wurden bisher nicht strukturiert untersucht, was wir uns zum Ziel gesetzt haben.

Auch in der Vergangenheit haben wir bereits eng mit den urologischen Kollegen zusammengearbeitet, um das Outcome der Patienten zur roboterassistierten laparoskopischen Prostatektomie zu verbessern und wir führen z.Zt. eine Studie in Kooperation mit der Klinik für Urologie durch, um bei Nierenresektion die Wertigkeit eines remote ischemic preconditioning (RIPC) Reizes auf die postoperative Organfunktion hat.

Die Erfassung der Werte, der Wünsche und der Bedürfnisse eines Patienten im Rahmen des Screenings bei Aufnahme stellt einen wesentlichen Faktor in der Entwicklung hin zu einem Patienten- und multidimensionalen Outcome-orientierten Behandlungsansatz dar. Dazu startet die Klinik für Anästhesiologie in Zusammenarbeit mit den Tumorzentren der Sankt Elisabeth Gruppe die systematische Implementierung von Clinical Decision Support Systems in die SOP der Tumortherapie.

Folgende Fragestellungen sollen adressiert werden:

• Evaluation unterschiedlicher CDSS (welche sind geeignet?)
• Wie lassen sich CDSS in die SOPs der Tumorzentren implementieren?
• Welche personellen und finanziellen Ressourcen müssen berechnet werden (ökonomische Aspekte)?
• Wie können CDSS in der ambulanten Tumorbehandlung der Onkologischen Zentren zur Anwendung kommen?
• Können CDSS die palliative Versorgung und das Outcome für den Patienten verbessern?
• Wie / wann können CDSS auch bei fortgeschrittenen Nicht-Tumorerkrankungen zur Anwendung kommen)

Die Klinik für Anästhesiologie erforscht in einer wissenschaftlichen Untersuchung die Versorgungsqualität und Patientenzufriedenheit von Palliativpatienten, die einer stationären hospizlichen Betreuung bedürfen, aus Kapazitätsgründen dort aber keinen Platz finden.

Epidemiologie

• Alter, Geschlecht, Angehörige, etc.
• Grunderkrankung, Diagnosen
• Art und Schwere der Symptomlast, ECOG
• Aktueller Aufenthaltsort (Ort der Zuweisung)
• Todesdatum. Sterbeort

Outcome

• In welchen Strukturen / Einrichtungen findet die weitere (Palliativ-) Versorgung statt?
• Erfolgt eine Einbindung in die ambulante Versorgung (PKD) und/oder eine stationäre Palliativstation?
• Wie ist die Zufriedenheit des Patienten / der Zu- und Angehörigen mit der Versorgung?
• Könnten belastende Symptome effektiv gelindert werden?
• Wie lässt sich die Versorgungsqualität des Hospizes gegenüber anderen (stationären) Pflegeeinrichtungen messen und beurteilen?

Die Klinik für Anästhesiologie erforscht in einer wissenschaftlichen Untersuchung die Versorgungsqualität und Patientenzufriedenheit von Palliativpatienten, die einer stationären hospizlichen Betreuung bedürfen, aus Kapazitätsgründen dort aber keinen Platz finden.

Epidemiologie

• Alter, Gechlecht, Angehörige, etc.
• Grunderkrankung, Diagnosen
• Art und Schwere der Symptomlast, ECOG
• Aktueller Aufenthaltsort (Ort der Zuweisung)
• Todesdatum, Sterbeort

Outcome

• In welchen Strukturen / Einrichtungen findet die weitere (Palliativ-) Versorgung statt?
• Erfolgt eine Einbindung in die ambulante Versorgung (PKD) und/oder eine stationäre Palliativstation?
• Wie ist die Zufriedenheit des Patienten / der Zu- und Angehörigen mit der Versorgung?
• Könnten belastende Symptome effektiv gelindert werden?
• Wie lässt sich die Versorgungsqualität des Hospizes gegenüber anderen (stationären) Pflegeeinrichtungen messen und beurteilen?

Die Leitlinie Palliativmedizin führt zur Behandlung belastender Symptome entsprechende Medikamente auf. Diese werden in der Notfall-Box zur Krisenintervention dem Patienten bzw. dessen Zu- und Angehörigen zum geschulten Gebrauch zur Verfügung gestellt. Bislang existieren keine belastbaren Daten über darüber, ob und wie die Substanzen Verwendung finden. Daneben spielen Sicherheitsaspekte um Umgang mit der Notfall-Box eine Rolle. Für die wissenschaftliche Untersuchung wird der Medikamenten-Verbrauch mit Dosis und Zeitpunkte protokolliert.

Wissenschaftliche Fragestellungen:

Verwendung der Notfall-Box

• Gibt es Vorbehalte / Ängste im Umgang mit der Notfall-Box?
• Gibt es Vorbehalte / Ängste, die Substanzen dem betroffenen Patienten im Notfall zu injizieren (s.c.)?
• Fühlen sich die Patienten / die Zu- und Angehörigen ausreichend gut geschult?

Notfall-Medikamente

• Welche Substanzen werden in welchen Dosierungen verwendet?
• Für welche Symptome werden die Medikamente eingesetzt? Gibt es Fehl-Verwendungen?
• Zu welchem Zeitpunkt (rückwärts gerechnet vom Todesdatum) werden die Medikamente appliziert?
• Gibt es eine Korrelation zwischen Medikamenten-Verbrauch und Schwere der Symptomlast?
• Gibt es eine Korrelation zwischen Medikamenten-Verbrauch und dem Ort der Palliativversorgung?
• Gibt es eine Korrelation zwischen Medikamenten-Verbrauch und der Art der Care Givers?

Outcome

• Führen ggf. Vorbehalte / Ängste, Substanzen für die Symptomkontrolle zu applizieren zu einer Unterversorgung des Patienten?
• Kann eine effektive und zufriedenstellende Symptomkontrolle erzielt werden?
• Können durch das Notfall-Management stationäre Aufnahmen verhindert werden?
• Fehlen wirksame Substanzen, die bislang nicht in der Notfall-Box enthalten sind?
• Ökonomische Faktoren: lassen sich Kosten vermeiden durch eine verbesserte / adaptierte Bestückung der Notfall-Box? Braucht jeder Palliativpatient den vollen Umfang der Notfall-Box?
• Gibt es Hinweise auf Medikamenten-Fehlanwendungen / Verwechslungen (Indikation) / Überdosierungen?

In der stationären Palliativmedizin werden für zertifizierte Einrichtungen verschiedene Kennzahlen zur Qualitätssicherung etwa durch die Deutsche Krebsgesellschaft ausgewiesen. Diese umfassen zum einen die Prozentzahl derjenigen Patienten mit starken (Tumor-) Schmerzen, bei denen innerhalb der ersten drei Tag nach stationärer Aufnahme eine mindestens 50-prozentige Reduktion der Schmerzintensität – erfasst in einer Numerischen Rating Scale – gelingt. Darüber hinaus muss der Prozentanteil an Patienten nachgewiesen werde, bei denen 24 Stunden vor dem Tod eine systematische Erfassung der Symptomlast (nach MIDOS) erfolgte. Analog zu den Kennzahlen der stationären Palliativversorgung wertet die Klinik für Anästhesiologie systematisch die Assessments des PKD in einer wissenschaftlichen Untersuchung aus. Dabei werden die Daten des Basis-/ Erst-Assessments mit denen des Folge-Assessments (das in der Regel mindestens 7 Tage später stattfindet) verglichen. Insbesondere Veränderungen der Art und Ausprägung der gemessenen Symptomlast lassen möglicherweise auf Effekte durch die Interventionen des PKD schließen.

Wissenschaftliche Fragestellungen:

Epidemiologie

• Wie hoch ist der Anteil der Palliativpatienten des PKD, bei denen ein systematisches Assessment durchgeführt wurde im Vergleich zu der Gesamtpopulation (Kennzahl)?
• Wer führt das Assessment durch: Koordinatorin oder QPA?
• Wann wird das Assessment durchgeführt (Zeitpunkt nach Aufnahme durch den PKD)?
• Sind die Daten im Erst- und Folge-Assessment vollständig erfasst?

Qualitätssicherung

• Wie verändern sich Art und Ausprägung der gemessenen Daten zur Symptomlast (Assessments) innerhalb der ersten Woche der Palliativversorgung durch den PKD?
• Wie hoch ist der Anteil der Palliativpatienten des PKD gemessen an der Gesamtpopulation, bei denen das Assessment einen ethischen Konflikt ausweist. Wird eine Ethische Fallbesprechung initiiert?
• Wie hoch ist der Anteil der Palliativpatienten des PKD gemessen an der Gesamtpopulation, bei denen das Assessment die Notwendigkeit einer Betreuung durch Ambulanten Hospizdienst ausweist? Wird eine Mitbetreuung durch den Ambulanten Hospizdienst (‚Zeitschenker‘) initiiert.
• Wie hoch ist der Anteil der Palliativpatienten des PKD gemessen an der Gesamtpopulation, bei denen das Assessment die Notwendigkeit einer Kindertrauer-Begleitung ausweist? Wird eine Kinder-Trauerbegleitung initiiert?
• Wie hoch ist der Anteil der Palliativpatienten des PKD gemessen an der Gesamtpopulation, bei denen das Assessment die Notwendigkeit einer Hospiz-Unterbringung ausweist? Wird eine Überleitung ins Hospiz eingeleitet? Welche Faktoren verhindern ggf. eine Hospiz-Zuweisung? Welche alternativen Versorgungskonzepte werden entwickelt?
• Werden mit dem Assessment die Wünsche, Werte, Bedürfnisse des Patienten (Wishes, Values, Needs) hinreichend erfasst?
• Werden mit dem Assessment die Wünsche, Werte, Bedürfnisse der Zu- und Angehörigen (Wishes, Values, Needs) hinreichend erfasst?
• Werden mit dem Assessment psychosoziale Belastungs-Faktoren der Care Givers ausreichend erfasst?
• Wie zufrieden sind die Erfasser mit den Assessments? Worin werden Vor- und Nachteile der Erhebungen gesehen? Gibt es Informationslücken in den Assessments?

Outcome

• Sind die Assessments notwendige, sinnvolle und ausreichende Tools zu Erhebung des Status des Patienten und seines psychosozialen Netzwerks?
• Sind die Assessments notwendige, sinnvolle und ausreichende Tools zur Planung der weiteren Versorgungsstrategie durch den PKD?
• Können durch die Assessments Effekte der Behandlung und Versorgung durch den PKD erfasst und gemessen werden?
• Ist die Durchführung zweier Assessments pro Behandlungsfall mit einem erheblichen personellen Aufwand ökonomisch sinnvoll?