Chronische Leukämien

Bei den sogenannten chronischen Leukämieformen unterscheidet man eine chronisch myeloische Leukämie (CML) und eine chronisch lymphatische Leukämie (CLL). Bei der CLL handelt es sich im Wesentlichen um ein niedrig bösartiges Non-Hodgkin-Lymphom. Bei der CML handelt es sich um eine Leukämieform, die in ihrer Anfangsphase häufig völlig symptomlos verläuft. Sie geht mit einer starken Vermehrung von weißen Blutkörperchen (Leukozyten) einher, speziell von Granulozyten und ihren Vorstufen, sowohl im peripheren Blut als auch im blutbildenden Knochenmark.

Die CML, die zur Gruppe der myeloproliferativen Neoplasien (MPN) gehört, ist eine insgesamt seltene Erkrankung. Grundlage in fast allen Fällen ist eine bestimmte genetische Veränderung und zwar eine sogenannte reziproke Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22. Das aufgrund dieser genetischen Veränderung verkürzte Chromosom 22 wird auch als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Die Folge dieser genetischen Veränderung ist der Zusammenschluss von zwei Genen, welches auch als BCR/ABL-Fusionsgen bezeichnet wird. Das krankheitsauslösende Genprodukt ist ein Protein, das eine wichtige Rolle bei der zellulären Wachstumsregulation spielt. Diese genetische Veränderung ist im Laufe des Lebens erworben und nicht vererbbar.

Der Krankheitsbeginn ist langsam und schleichend und fällt oft über Jahre nicht auf. Diese Krankheitsphase wird als chronische Phase bezeichnet. Leitsymptom dieser Phase ist eine Vermehrung der weißen Blutzellen und eine Milzvergrößerung. Meist wird die Diagnose in diesem Stadium gestellt und nicht selten handelt es sich um eine Zufallsdiagnose.

Folgen bei fehlender Behandlung
Bei fehlender Behandlung kommt es zu einer zunehmenden Vermehrung der weißen Blutzellen, zu einer Blutarmut und einer zunehmenden Milzschwellung. Im Blutbild kommt es zu einem zunehmenden Anteil von unreifen Zellen und die genetische Analyse zeigt sehr häufig neu aufgetretene, zusätzliche genetische Veränderungen. Das Allgemeinbefinden der Patienten verschlechtert sich. Diese Krankheitsphase wird auch als akzelerierte Phase bezeichnet. Bereits in dieser Phase ist das therapeutische Ansprechen auf Medikamente deutlich geringer, verglichen mit der chronischen Phase.

In der letzten Erkrankungsphase, der Blastenkrise, ähnelt der Verlauf dem einer akuten Leukämie. Heute sind Blastenkrisen seltener geworden, da mitunter sehr gute Therapiemöglichkeiten für die chronische Phase bestehen.

Durch den Einsatz neuerer tumorspezifischer Medikamente, den sogenannten Thyrosinkinase-Inhibitoren, haben sich in den letzten 15 Jahren die therapeutischen Möglichkeiten und somit auch die Prognose der CML deutlich gewandelt. Die Erkrankung ist in den meisten Fällen gut und verhältnismäßig nebenwirkungsarm behandelbar geworden.

Wie auch bei den akuten Leukosen ist die Therapiestrategie bei der CML standardisiert. Nach einer Diagnosestellung mittels Knochenmarkbiopsie und entsprechender molekulargenetischer Analyse (Nachweis des BCR/ABL-Onkogens in Blut und Knochenmark) ist auch hier das Ziel, ein möglichst und weitgehendes Zurückdrängen der Erkrankung bei vertretbaren Nebenwirkungen.

Therapie mit Thyrosinkinase-Inhibitoren
Im Vordergrund stehen bestimmte Hemmstoffe, sogenannte Thyrosinkinase-Inhibitoren, die zu derart guten Therapieergebnissen führen, dass die CML zu einer Modellerkrankung in Diagnostik und Therapie für die gesamte Hämatologie oder Tumortherapie im Allgemeinen geworden ist. Die Erkenntnisse über die Mechanismen des Tumors konnten gezielt in die klinisch-therapeutische Anwendung eingebracht werden. Neben Imatinib als Substanz der ersten Generation werden zunehmend Nilotinib und Dasatinib als Tyrosinkinase-Inhibitoren der zweiten Generation eingesetzt.

Kooperationen
Um zu beurteilen, wie die Patienten auf die Therapien ansprechen, kommen unterschiedliche molekulare Untersuchungsmethoden zum Einsatz. Zur genauen Messung, des molekularen Ansprechens (Reduzierung des Leukämie-Gens BCR/ABL) kooperieren wir mit dem Universitätsklinikum Mannheim. Weitere Tyrosinkinase-Inhibitoren der dritten Generation kommen zum Einsatz bei Unverträglichkeit oder Unwirksamkeit o.g. Substanzen.

Therapieziel
Ziel der Therapie ist es, die CML aktiv zurückzudrängen und ein Fortschreiten zu verhindern. Dabei werden drei aufeinanderfolgende Meilensteine angestrebt:

• Hämatologische Remission: Eine vollständige hämatologische Remission ist erreicht, wenn die Zusammensetzung des Bluts normalisiert ist, die Milz ihre normale Größe erreicht und der Patient auch sonst keine Beschwerden hat. Dies sollte bei optimalem Ansprechen auf die Therapie nach drei Monaten der Fall sein.
• Zytogenetische Remission: Bei der vollständigen zytogenetischen Remission sind in den Zellen keine für die Krankheit verantwortlichen Erbgutveränderungen mehr nachweisbar. Die zytogenetische Remission sollte im besten Fall nach sechs Monaten erreicht sein.
• Molekulare Remission: Eine gute molekulare Remission ist erreicht, wenn der Wert des BCR/ABL-Onkogens unter 0,1% liegt. Dies sollte bei optimalem Ansprechen auf die Therapie nach 12 Monaten der Fall sein und im weiteren Verlauf erhalten bleiben. Falls sich Warnhinweise ergeben, müssen häufigere Kontrollen durchgeführt werden.

Allogene Stammzellentransplantation
Gründe für eine allogene Stammzelltransplantation bestehen weiterhin bei Patienten, bei denen eine Behandlung mit Imatinib oder neueren Thyrosinkinase-Inhibitoren unwirksam ist oder bei Patienten, die eine Unempfindlichkeit gegenüber derartigen Medikamenten entwickelt haben. Heute liegen die 5-Jahres-Überlegensraten bei einer Imatinib-Behandlung bei etwa 90 % oder sogar noch darüber. Somit ist es nicht mehr nötig, dass Patienten unmittelbar eine Transplantation erhalten.