Untersuchungen zur Expression von humanen Endoretroviren in Tumoren und Seren von Patienten mit kolorektalem Karzinom

Humane endogene Retroviren (HERV) sind genetische Elemente, die eine Sequenzhomologie zu humanen Retrovieren aufweisen. Bestimmte HERV sind in der Evolution in das Genom domestiziert worden und haben, wie z.B. Syncytin-1 und -2 für Ausbildung von Synzytiotrophoblasten im Rahmen der plazentaren Entwicklung eine essentielle Bedeutung erlangt. In zunehmendem Maße werden HERVs auch mit Tumorentstehung und -Therapieverlauf in Verbindung gebracht.

Beispielsweise wird bei der Kanzerogenese von Melanomen, Mammakarzinomen und Teratokarzinomen der verstärkten Expression von HERV-K eine Bedeutung zugesprochen. Beim Rektumkarzinom konnte eine verstärkte Expression von Syncytin oder auch HERV-H mit einer schlechteren Prognose assoziiert werden. Weniger Arbeiten beschäftigten sich bislang mit der Bedeutung von HERV für den Verlauf bei Tumorerkrankungen, insbesondere mit der potentiellen Bedeutung von HERV für Therapieresistenz.

Beim Mammakarzinom konnte gezeigt werden, dass eine initial verstärkte Expression unterschiedlicher HERVs env Gene (HERV-K, -R, -H, -V und -P) sich unter Chemotherapie deutlich zurückbildeten. Aussagekräftige Untersuchungen über eine mögliche Bedeutung der HERV für Chemotherapieresistenz sind bislang nicht publiziert. Dieses gilt auch für das metastasierte kolorektale Karzinom, welches zu den weltweit häufigsten Tumoren gehört.

Wir konnten bereits eine Überexpression von HERV-WE1 und HERV FRD in Adenokarzinomzellen des Kolons mittels IHC aus Patientenmaterial nachweisen. Auch in der humanen Kolonkarzinom-Zelllinie HCT-8 war eine Expression von HERV-WE1 und HERV FRD nachweisbar. In einer chemoresistenten Sublinie mit zellulären Tumorstammzelleigenschaften konnte eine im Vergleich mit der ursprünglichen Zelllinie deutlich verstärkte Expression dieser HERV-Elemente nachgewiesen werden. Die entsprechenden Zellen wurden zunächst mit HERV-WE1 und HERV FRD Antikörpern markiert. Anschließend konnte die Überexpression von HERV-Elementen in chemoresistenten HCT-8 Zellen mittels Real Time PCR bestätigt werden. Die dargestellten viralen Elemente (HERV WE1, HERV FRD, HERV 31 und HERV-V1) wurden in der chemoresistenten HCT-8 Sublinie bis um das vierfache überexprimiert, im Vergleich mit den ursprünglichen HCT-8 Tumorzellen. Diese Ergebnisse konnten abschließend auf Proteinebene mittels ELISA bestätigt werden.

Ziel des Projektes ist es daher, die potentielle klinische Relevanz dieser Ergebnisse abzuschätzen. Bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalen Karzinom soll zunächst am Primärtumor (Op-Resektat oder Biopsat) die Expression bestimmter HERV mittels IHC analysiert werden. Bei diesen Patienten erfolgt anschließend der Nachweis entsprechender endoviraler RNA im Serum mittels Real Time PCR vor geplanter, antitumoraler Therapiemaßnahmen. Eine weitere Verlaufskontrolle unter der Therapie soll die Frage klären, ob ein HERV-Monitoring prinzipiell als prognostischer Biomarker für eine Systemtherapie bei Patienten mit kolorektalen Karzinom geeignet ist. Desweiteren soll ein Monitoring zum Zeitpunkt einer Therapieresistenz (primär oder sekundär) Hinweise auf eine mögliche kausale Bedeutung von HERV für Chemoresistenz geben und Hinweise eine mögliche Rationale für die Implementierung antiviraler Medikamente in die Tumortherapie bieten.