Untersuchungen zur Aktivität von polyprenylierten poliyzyklischen Acylphloroglucinen (PPAPS) aus Propolis gegen multiresistente Tumorstammzellen

Den sogenannten Tumorstammzellen werden eine zunehmende, klinische Bedeutung für Tumorrezidive und auch Therapieresistenz zugesprochen. Die besonderen Eigenschaften dieser Zellen, die innerhalb eines Tumors nur eine Minderheit darstellen, umfassen u.a. reduzierten Metabolismus und das Auftreten in einer besonderen Mikroumgebung. Seit einigen Jahren beschäftigt sich unsere Arbeitsgruppe mit der Suche nach neuen antitumoralen Wirkstoffen, die über potentiell neuartige Wirkmechanismen insbesondere gegen Tumorstammzellen aktiv sind.

Propolis, auch Bienenkittharz genannt, ist bereits unfraktioniert als ethanolisches Extrakt antitumoral wirksam. Für die Analyse der einzelnen Inhaltsstoffe mit potentieller Tumorstammzellwirksamkeit erfolgte zunächst die Anreicherung und Charakterisierung von Tumorzellen, die sowohl zellbiologische als auch molekulargenetische Eigenschaften von Stammzellen aufweisen, sogenannte „induced cancer-stem-cells“ (iCSC). Die Suche, Identifizierung und Charakterisierung der antitumoral wirksamen Einzelsubstanzen erfolgte nach der klassischen „Bio-guided Fractionation“. Es werden sukzessive Fraktionen isoliert, die je nach biologischer Testung weiter fraktioniert werden, bis letztlich aufgereinigte Einzelsubstanzen mit definierter antitumoraler Wirksamkeit resultieren, die einer Strukturaufklärung zugeführt werden.

Eine systematische Fraktionierung karibischer Propolis mittels reverser HPLC führte zu unterschiedlichen polyprenylierten polyzyklischen Acylphloroglucinen (PPAP). Ein Vertreter dieser Stoffgruppe, Nemoroson, zeigte eine hohe antitumorale Aktivität, auch gegen iCSC, und vergleichsweise geringen Zytotoxizität gegenüber nichtmalignen Zellen. Auch andere, natürliche Derivate von Nemoroson und einem anderen PPAP, wie z.B. Plukenetion, zeigten insbesondere eine vergleichsweise hohe Aktivität gegen multiresistente Tumorzellen mit Stammzelleigenschaften. Die molekularen Wirkmechanismen sind „multi-targeted“, wobei die Aktivität dieser Stoffgruppe speziell auf Tumorstammzellen weitgehend ungeklärt ist. Im Rahmen einer Zusammenarbeit mit einer Arbeitsgruppe der Boston University besteht die Möglichkeit für eine de-novo Synthese und Derivatisierung komplexer Natusstoffe, wie von Plukenetion und zuletzt Nemoroson.